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药品安全风险管理

		点击数：	更新时间： 2022年11月15日
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药品安全风险管理
基本环境
四个最严
    最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系。
供给侧结构性改革
   去产能、去库存、去杠杆、补短板、降成本
四有两责的基层药品监管方针
   有责、有岗、有人、有手段
   监管职责、检验职责
药品安全风险分类
研究缺陷
质量缺陷（生产、流通、监管）
警示缺陷
使用缺陷
缺陷-不合理的危险
药品安全责任
刑事责任

民事责任

行政责任
山东疫苗事件
各地已立案刑事案件192起，刑事拘留202人。根据已查明情况，会议决定，依法依纪对食品药品监管总局、卫生计生委和山东等17个省（区、市）相关责任人予以问责，有关方面先行对357名公职人员等予以撤职、降级等处分。下一步还要坚决依法严惩违法犯罪和失职渎职行为，并根据案件查处情况，提出进一步问责处理意见。（4月13日）

已查实45家涉案药品经营企业存在编造药品销售记录、向无资质的单位和个人销售疫苗等生物制品、出租出借证照、挂靠走票等行为，严重违反了《药品管理法》《疫苗流通和预防接种管理条例》《药品经营质量管理规范》等法律法规及规章，拟吊销《药品经营许可证》的企业有41家。（4月25日） 
药品监管执法趋势
以问责倒逼执法
以公开促进社会参与、促进社会共治
通过司法衔接，加大刑事打击力度
通过刺激民事权利保护意识，唤起公众参与
通过修改《药品管理法》，实施药品监管改革

药品管理法
　　第二条　在中华人民共和国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人，必须遵守本法。

第五条　国务院药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。国务院有关部门在各自的职责范围内负责与药品有关的监督管理工作。
　　省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。省、自治区、直辖市人民政府有关部门在各自的职责范围内负责与药品有关的监督管理工作。

第八十七条　本法第七十二条至第八十六条规定的行政处罚，由县级以上药品监督管理部门按照国务院药品监督管理部门规定的职责分工决定；吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》、医疗机构执业许可证书或者撤销药品批准证明文件的，由原发证、批准的部门决定。
十三五药品安全规划
职能、责任体系建设
谁去管、怎么管、管什么、责任是什么
问责可能进入常态化

公开原则
行政执法公开
一般程序处罚决定书公开

互联网+药品安全监管

大数据

风险评估

随机检查与飞行检查相结合
国家总局2006~2014药品抽验公告
抽验药品品种数量共计489个，约占已批准上市药品品种数量的2.7%。

中药制剂品种160个，约占已批准上市中药品种数量的1.6%。

化学药品种292个，约占已批准上市化学药品种数量的3.9%。

生物制品品种37个，约占已批准上市生物制品种数量的0.2%。

抽验总批次为31889，合格率为97%。

国家总局2006~2014药品抽验公告
按每批次检验费用一千元计，总经费3200万元，查出一个不合格药品的成本费用为3.6万元。重复抽验（同一品种、同一厂家、同一批号）为6069次，重复率为19%，浪费极为明显。

涉及4529个批准文号，占抽验品种489个品种批准文号数量39589个的11.44%。按照前期依据大数据为国家总局注册司所做没有生产中药品种及批准文号分析，约有65%的批准文号没有生产的结论。评价2006年~2014年药品抽验公告抽验489个药品品种的覆盖率仅为33%。

有83个品种检验依据标准为卫生部所颁布的部颁药品标准，这部分标准颁布时间在10年以上，甚至超过20年，仅按此类标准检验对药品质量进行判断基本上无意义。

国家总局2006~2014药品抽验公告
复方丹参片（抽验时间分别为2011年和2013年）

共抽验352批，涉及99个企业，占复方丹参片总批文的14%，其中8批号不合格（6个为卫生学指标不合格，2个为鉴别指标不合格，涉及3个企业）。不合格检出成本4.37万元。

生产厂最多的被抽验52批，最少1批。且存在重复抽验情况。
行政处罚归责原则
行政处罚归责原则观点
客观归责
主观归责
客观归责为主，主观归责为例外
主观归责为主，客观归责为例外

以假药定义分析药品行政处罚归责原则
（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；
（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。
有下列情形之一的药品，按假药论处：
（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；
（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；
（三）变质的；
（四）被污染的；
（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；
（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。
包括故意或者过失？
以劣药定义分析药品行政处罚归责原则
药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。
有下列情形之一的药品，按劣药论处：
（一）未标明有效期或者更改有效期的；
（二）不注明或者更改生产批号的；
（三）超过有效期的；
（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；
（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；
（六）其他不符合药品标准规定的。
药品管理法实施条例
第八十一条 药品经营企业、医疗机构未违反《药品管理法》和本条例的有关规定，并有充分证据证明其不知道所销售或者使用的药品是假药、劣药的，应当没收其销售或者使用的假药、劣药和违法所得；但是，可以免除其他行政处罚。

推定药品经营企业、医疗机构存在故意或过错？
既无故意又无过错承担行政责任的合理性？
齐二药的行政处罚与刑事处罚
行政处罚：没收查封扣押的假药；没收其违法所得，并处货值金额5倍罚款，吊销其《药品生产许可证》，撤销其129个药品批准文号。收回GMP认证证书。

刑事处罚：齐二药总经理、副总经理等5人分别因重大责任事故罪被判七年至四年不等的有期徒刑。
齐二药经销商和医院的行政处理
药监部门作出行政处罚决定：没收金蘅源公司、广东省医保违法所得，并处以罚款。
中山三院未受到行政处罚。
区别对待？
关于办理生产、销售假药、劣药刑事案件具体应用法律若干问题的解释（两高，2009年）

医疗机构知道或者应当知道是假药而使用或者销售，符合本解释第一条（足以严重危害人体健康）或者第二条（轻伤以上）规定标准的，以销售假药罪追究刑事责任。

医疗机构知道或者应当知道是劣药而使用或者销售，符合本解释第三条规定标准的，以销售劣药罪追究刑事责任。
讨论归责原则的必要性
结合全面深化改革要求，修订《药品管理法》的需要

充分发挥法律的作用

法治要求（科学立法、严格执法、公正司法、全民守法）
研究行政处罚归责原则的价值
国家食品药品监督管理局《关于做好药品涉嫌犯罪案件移送有关工作的通知》。2009年

《刑法》第一百四十一条第一款：生产、销售假药的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金;对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金;致人死亡或者有其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产。（2011年）

案件移送的构成要件？
行政违法客观要件
公民、法人或者其他组织违反行政管理秩序的行为，应当给予行政处罚的，依照本法由法律、法规或者规章规定，并由行政机关依照本法规定的程序实施。（ 《行政处罚法》）
相对人行为是否存在故意或者过错未明确
有破坏行政管理秩序结果
存在因果关系

无过错即无责任，责任与过错相当
无过错（包括故意）--无行政法规定的过错
无责任--无行政法规定的责任
无过错责任（包括过错推定）需要法律明确规定
主体、主观方面、客体、客观方面应该成为行政处罚构成要件

从轻、减轻、免除行政处罚事由
当事人有下列情形之一的，应当依法从轻或者减轻行政处罚：
（一）主动消除或者减轻违法行为危害后果的；
（二）受他人胁迫有违法行为的；
（三）配合行政机关查处违法行为有立功表现的；
（四）其他依法从轻或者减轻行政处罚的。
违法行为轻微并及时纠正，没有造成危害后果的，不予行政处罚。
                                                      《行政处罚法》
药品经营企业经营药品规定
（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员；
（二）具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境；
（三）具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员；
（四）具有保证所经营药品质量的规章制度。
药品经营企业购进药品，必须建立并执行进货检查验收制度，验明药品合格证明和其他标识；不符合规定要求的，不得购进。                                          《药品管理法》

齐二药案件中两家经营公司并未免除行政处罚责任，但是未对中山三院进行行政处罚                                            
                                                                                             
案例
甲药厂长期从乙药厂购进原料药A用于生产制剂，甲对购进的原料药A每批按规定进行验收并按标准检验。乙所在地药监局在一次检查中发现，其中某批原料药A未经检验出售给甲，药监部门对甲处原料药A进行了抽验（合格）。但仍拟对甲使用原料药A生产的制剂按假药处罚。
山东疫苗事件
挂靠经营

过票经营

销售对象违法

未实施冷链运输
国务院督查组要求
全面查清案件事实，依法依规严肃追究有关人员的责任，严惩违法犯罪分子。
拿出一个科学客观公正、对人民群众负责、经得起历史检验的调查结果。
要抓紧研究提出完善长效机制和处置善后问题建议，落实疫苗生产、流通、接种各环节责任，堵塞漏洞，确保公共卫生安全。
责任主体
疫苗生产企业：销售给具有资质的经营企业。销售给具有无资质者。销售给形式上有资质者。
疫苗经营企业：销售给具有资质的经营企业。销售给具有无资质者。销售给形式上有资质者。销售给合法的接种机构。
接种机构：从有资质的经营企业购进。从无资质者购进。从形式上有资质的经营企业购进。
运输者：明知运输要求不符合要求。
目前报道情况是无资质者措施购进和销售经营行为。
药品管理法关于假劣的定义（山东疫苗法律适用讨论）
第四十八条　禁止生产、销售假药。
有下列情形之一的，为假药:
(一)药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；
　…..
有下列情形之一的药品，按假药论处:
　……
(三)变质的；
　……
第四十九条　禁止生产、销售劣药。
药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。
有下列情形之一的药品，按劣药论处:
　……
(六)其他不符合药品标准规定的。

药品行政处罚归责原则

以主观归责为主，客观归责为例外

举证责任分配

药品抽验中不得复检的项目
颗粒剂粒度
口服固体制剂水分
液体制剂装量差异
片重差异
胶囊剂装量差异

合法性？

司法部门举措
最高人民法院《关于审理食品药品纠纷案件适用法律若干问题的规定》
将检验是否符合药品标准作为认定缺陷的依据
质量终身制
举证责任倒置
支持知假买假
支持提起违约之诉
广告经营者、广告发布者承担连带责任

民事赔偿责任优先
公民、法人或者其他组织因违法受到行政处罚，其违法行为对他人造成损害的，应当依法承担民事责任（《行政处罚法》）
因同一行为应当承担侵权责任和行政责任、刑事责任，侵权人的财产不足以支付的，先承担侵权责任（《侵权责任法》）
《食品安全法》......
《药品管理法》？
如何保证？
以主观归责为主，客观归责为例外
其他国家在行政法中普遍采用的原则
法治建设发展趋势和需要
便于设置宽严适度的法律责任
有利于行政机关执法水平的提高
与刑法、民事责任的衔接

加强飞行检查
胸腺肽（CFDA，2016年3月31日）
通报对甘肃大得利制药有限公司跟踪检查
（1）主要原料质量保证措施缺失，存在较高质量风险。小牛胸腺质量标准未规定小牛种属、来源及具体年龄；未对牛的饲养环境进行考察，无法确定其对牛的健康影响；未规定小牛胸腺的运输方式和保存期限；未规定对动物检疫证明的查验要求。
（2）生产管理不到位，缺少必要的工艺控制。未按照多组分生化药品的技术要求开展病毒灭活/去除、热变的验证工作；未根据多组分生化药品的特性，设定不同工序的工艺时限。
（3）质量管理不到位，缺少关键控制项目等。胸腺肽溶液内控质量标准中没有细菌内毒素或热原等必要的安全性控制项目；未对胸腺肽产品活性组分的含量、活性、收率等进行方法学验证；偏差管理未得到有效落实，偏差台账无内容。
国家食品药品监督管理总局要求所有胸腺肽药品生产企业立即开展自查，并将自查情况向所在地省级食品药品监管部门报告。凡存在未按批准的工艺和标准生产、主要原料来源不清或供应商审计不全，以及存在严重的数据完整性缺陷等情形的，应立即停止违法违规生产行为，召回已销售的产品。
化学药
银杏叶提取物事件
2015年，食药监总局通过对低价销售银杏叶药品企业进行飞行检查，发现业内改变工艺的潜规则，引起巨大的连锁反应。
5月19日，食药监总局发布了《关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告，桂林兴达药业擅自将提取工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，并从不具备资质的企业购进以盐酸工艺生产的银杏叶提取物。万邦德（湖南）天然药物有限公司用购进的银杏叶提取物生产银杏叶片和银杏叶胶囊等制剂，伪造原料购进台账和生产检验记录。
新增检测项目
重大药品质量事件回顾
 事件名称      发现者         发现渠道
龙胆泻肝丸   国家局         不良反应
欣弗              国家局          检验（热源）
齐二药           广东药检所  增加检验项目
甲氨蝶呤       国家局          增加检验项目
铬胶囊           国家局          媒体曝光
银杏叶           国家局          增加检验项目
枸橼酸铁胺    国家局          增加检验项目
疫苗              公安              检查？

药品研究缺陷（以中药为例）
9000个品种中
新药约900个品种（占中药处方总数的15%，意味85%的中药品种处方未经上市前系统安全性、有效性评价）
地标升国标1100余个品种
保健药升国标1000余个品种
改剂型1300余个品种
其余为原部颁标准或者《中国药典》收载品种
约6万个制剂批准文号，15%~35%生产上市，约2000个品种无上市信息。
药品研究缺陷（以中药为例）
经典名方。
原方原剂型与其他剂型同时并存。（如六味地黄丸（大蜜丸），六味地黄滴丸、六味地黄膏、六味地黄胶囊、六味地黄颗粒、六味地黄口服液、六味地黄片、六味地黄软胶囊、六味地黄浓缩丸）
与经典名方原方不同剂型。（九味羌活汤，现有剂型九味羌活颗粒、九味羌活口服液、九味羌活喷雾剂、九味羌活片、九味羌活软胶囊、九味羌活丸）
现有剂型与原方工艺不同。
与原方日服剂量不同。
原方药味被替代。
原方药味被改变。
原方同名而给药途径改变。
与原方相比增添了适应症等。
药品研究缺陷（以中药为例）
单一药味品种
成分制剂
组分（总苷、总碱、总黄酮等）制剂
中西药复方
中药注射剂
原地方所批经验方
地方批试验方
进口药转为国内生产的处方
处方中药材无标准收载的处方
新药处方（处方来源多元化）
药品研究缺陷（以中药为例）
中药是在中医理论指导下的用药。

实质上中药是中医的用药方案，绝大部分中药处方不是成方制剂。

中药的临床评价仍然处于探索阶段。
研究缺陷
复方丹参片
丹参450g    三七141g      冰片8g
以上三味，丹参加乙醇加热回流1.5 小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50％乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2 小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。三七粉碎成细粉，与上述浓缩液和适量的辅料制成颗粒，干燥。冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。
2010年版《中国药典》，规格：0.32g、0.8g、糖衣片
【功能与主治】?活血化瘀，理气止痛。用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。
【用法与用量】?口服。一次3 片，一日3 次。
2011年，CFDA颁布新的中药治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则
板蓝根颗粒与糖浆
?取板蓝根1400g，加水煎煮二次，第一次2 小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50℃），加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量。取稠膏，加入适量的蔗糖和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g；或加入适量的糊精或适量的糊精和甜味剂，制成颗粒，干燥，制成600g，即得。
用于肺胃热盛所致的咽喉肿痛，口咽干燥、腮部肿胀；急性扁桃体炎、腮腺炎见上述证候者。

?取板蓝根700g，加水煎煮二次，第一次 2小时，第二次 1小时，滤过，合并滤液，静置。取上清液浓缩至适量，加入蔗糖400g与苯甲酸钠3g，溶解后，滤过，加水调节至1000ml，即得。
用于扁桃腺炎，腮腺炎，咽喉肿痛，防治传染性肝炎、小儿麻疹等。
研究缺陷
穿琥宁----14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3, 19-二琥珀酸半酯单钾盐。9个批文，一致吗？高效液相法，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯应不少于98. 0%。
炎琥宁----14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。45个批文，一致吗？分光光度法， C28H34KNaO10不得少于94.0%。

过敏反应发生率高，据研究与合成工艺、结构、纯度、杂质有关

职业打假成为新业态？

民事责任
职业打假人
超100人的省：浙江、上海、北京、广东、天津
个人记录：654件、592件、6人超300件
跨省记录：17个
药品占6.25%，食品占86.5%
案例
某企业生产的含片未标注处方中的辅料（蔗糖），一消费者（糖尿病患者）一次性购买40盒，后以致其血糖升高（有用药前后医院检验报告），向药店主张赔偿。
审理食品药品纠纷案件适用法律若干问题的规定（2014年3月15日实施）
      消费者举证证明所购买药品的事实以及所购药品不符合合同的约定，主张药品的生产者、销售者承担违约责任的，人民法院应予支持。
       消费者举证证明因使用药品受到损害，初步证明损害与使用药品存在因果关系，并请求药品的生产者、销售者承担侵权责任的，人民法院应予支持，但药品的生产者、销售者能证明损害不是因产品不符合质量标准造成的除外。
       药品虽在销售前取得检验合格证明，且使用时尚在保质期内，但经检验确认产品不合格，生产者或者销售者以该药品具有检验合格证明为由进行抗辩的，人民法院不予支持。

审理食品药品纠纷案件适用法律若干问题的规定（2014年3月15日实施）
      因药品质量问题发生纠纷，购买者向生产者、销售者主张权利，生产者、销售者以购买者明知药品存在质量问题而仍然购买为由进行抗辩的，人民法院不予支持。
       
       药品生产者、销售者提供给消费者的药品的赠品发生质量安全问题，造成消费者损害，消费者主张权利，生产者、销售者以消费者未对赠品支付对价为由进行免责抗辩的，人民法院不予支持。

错综复杂的其他风险
?阿米三嗪萝巴新片，法国施维雅公司于1988年8月在我国进口许可，商品名为都可喜。施维雅(天津)制药有限公司2005年5月获准国内生产。南阳普康集团衡淯制药有限责任公司和常州制药有限公司两家企业生产阿米三嗪萝巴新片。
2011年，施维雅(天津)制药公司使用新的有效性评价标准开展临床研究，以重新评估阿米三嗪萝巴新片的临床有效性。研究结果显示用药组与安慰剂组无统计学差异，不支持阿米三嗪萝巴新片可有效提高非痴呆性血管认知功能障碍患者的认知功能。
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